炎症性腸疾患治療における免疫調節薬の位置づけと使用の実際

(2024-05-14)

インターネット上にある以下の論文を中心にまとめます。

チオプリン製剤の作用機序

AZA は非酵素的に 6-MP に変換される．6-MPはその後，活性化代謝物質である 6-TGN（6-TG monophosphate，6-TG diphosphate， 6-TG triphosphate）に代謝される（Figure 1）．

6-TGN は DNAを構成するグアニンと構造式が類似している。

したがって，リンパ球が活性化し DNA が合成される場合，グアニンの部位に 6-TGN が取り込まれ，活性化リンパ球の抗増殖効果をもたらす。この作用によってリンパ球数が減少する。

さらにチオプリン製剤は，Rac1 遺伝子を抑制することでマクロファージの活性化を制御する。

チオプリン製剤の薬物代謝経路

チオプリン製剤の薬物代謝経路は複雑である。

TPMT は代謝に関わる重要な酵素の 1 つであり，欧米人では TPMT の genotype が問題になるが、アジア人ではほとんど問題にされていない。

重篤な副作用である白血球減少と脱毛との相関が強い NUDT15 (nucleoside diphosphate-linked moiety X-type motif 15)の作用に関しては詳細は不明だが、 6-TGN の中でも特に免疫抑制作用の強い 6 -TGTP を代謝する作用があると考えられている。

実際の投与方法

AZA の初期投与は 25～50mg．
投与後 1 週間後には来院，血液生化学検査（CBC，AST/ALT，amylase など）を測定する．問題なければ，AZA 25mg 投与の患者に対しては，50mg に増量を行う．
増量 2 週間後（または以内）に来院．問題なければ，1～2 カ月ごとに採血を行う．
薬剤効果には，発現までに個人差があるが，2～4 週と考えてよい．ただし，効果が最大限となるためには 2～3 カ月必要と考えられる．日本人は AZA 50mg で効果が認められる場合が多い．
AZA では，悪心，嘔吐など消化器の副作用が時としてみられる．この場合，6-MP（保険適用外）に変更することで，投与が継続可能となる場合が多い．
投与量の増加にても白血球の低下がみられない場合，至適濃度（235～450pmol/10⁸RBC）に達しているかどうかを判断するために，赤血球中の6-TGN 濃度測定（保険適応外）を行う．
チオプリン製剤の増量にもかかわらず白血球数も変化しない，効果が認められない場合には，6-TGN を測定すべきである．6-TGN は高いが効果が認められない場合は，過剰な免疫抑制が生じるのみである．

6-TGN の検査実施点数は 470 点、つまり 4,700 円かかり、保険が効かないため全額自費となる。

投与中の知っておくべき副作用

消化器症状、肝障害、発熱，発疹，関節痛、白血球減少、膵炎などがある。

膵炎

AZA および 6-MP で治療された患者の 1.3～3.3% で認められる．この副作用は投与量に非依存的であり，ほぼ決まって治療開始 3～4 週間以内に生じるとされている．